Оценка клинической эффективности лазерной терапии хронических дистрофических заболеваний вульвы

А.В Стамболиева ¹., И.Б Манухин ²., В.Н.Богатырев³                        

¹Научно-исследовательский медицинский центр «Мединкур»,

²Кафедра акушерства и гинекологии леч. факультета МГМСУ  МЗ и СР РФ                                                                                         

³ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Россия

Введение. По прогнозам ВОЗ ожидается, что к 2015 году в мире 46 % женщин будут в возрасте старше 45 лет [1,2,3,4,5]. Следствием изменения демографической ситуации в современном обществе в последние годы явилось заметное возрастание числа больных с дистрофическими заболеваниями вульвы, в том числе  детей и женщин репродуктивного возраста.  Атрофические изменения тканей наружных половых органов нередко имеют тяжелые клинические проявления и сопровождаются нервно-психическими расстройствами, существенно снижая качество жизни женщины [1,2,4,6, 7].

Терапия дистрофических заболеваний вульвы относится к числу  сложных и до конца не решенных проблем практической гинекологии, так  как  вопросы этиологии и патогенеза  нейродистрофических изменений вульвы до настоящего времени не решены [1,3, 5,8-11].

           Многообразие взглядов на эту проблему способствовало появлению различных методов лечения СЛВ и ПГВ. Такие методы лечения как: медикаментозные, физиотерапевтические, различные способы денервации вульвы,  обладая недостаточной эффективностью, не способствуют длительной ремиссии заболевания и не восстанавливают структуру тканей вульвы. Больным СЛВ и ПГВ не показано  хирургическое лечение вследствие высокой травматичности и рецидивирующего характера заболеваний [2, 8, 10,12,13].

Благодаря современным достижениям физики и отечественной медицинской промышленности практическое здравоохранение получило возможность использовать лазерное излучение в лечении больных ХДЗВ [1,14,15]. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения больных ХДЗВ. Однако, как и многие методы лечения,  требует проведения повторных курсов лазерной терапии (ЛТ) [1,16]. В настоящее время отсутствуют рекомендации по проведению   курсов ЛТ  при ХДЗВ, нет данных о сроках и продолжительности  их проведения.

Целью настоящей работы явилось  повышение эффективности лечения и социальной реабилитации больных с  дистрофическими заболеваниями вульвы и разработка рекомендаций по проведению   курсов ЛТ  при ХДЗВ.

Материалы и методы исследования.  Исследование проводили на базе отделения гинекологии  городской клинической больницы № 68  г. Москвы и женской консультации № 1 г. Люберцы. Было обследовано и проведен курс лечения у 134 больных, находящихся в перименопаузальном периоде, страдающих хроническими дистрофическими заболеваниями вульвы.           В зависимости от нозологической формы заболевания они были разделены на 2 основные  группы.

В первой группе наблюдали 94 пациенток со склеротическим лишаем вульвы, средний возраст 46,5+5,2 года. У 32 (34,4 %) из них длительность заболевания составила 4-6 лет, у 62 (64,5 %)  пациенток заболевание возникло в позднем репродуктивном возрасте (старше 35 лет).

Во второй группе наблюдали 41 пациентку с плоскоклеточной гиперплазией вульвы. Средний возраст составил 48,9+4,2 года.

Для сравнительной оценки эффективности проводимого лечения все пациентки были разделены на подгруппы: 1 группа – пациентки со склеротическим лишаем вульвы:- подгруппа 1A – в лечении которых использовали лазер на парах меди (n=50); - подгруппа 1Б – в лечении которых использовали полупроводниковый лазер (n=43).

Группа  2 – пациентки с плоскоклеточной гиперплазией вульвы:                    - подгруппа 2A – в лечении которых использовали лазер на парах меди (n=18); - подгруппа 2Б – гормональное лечение (n=23).

Лечебные мероприятия пациенткам  проводили комплексно с учетом нозологической формы. В качестве источника лазерного излучения применяли аппарат «Яхрома-Мед» (регистрационное удостоверение Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 29/01040400/0608-00), разработанный физическим институтом РАН им. П.Л.Лебедева. Работа этого аппарата основана на использовании саморазогревающегося  режима создания активной среды паров меди. Генерация оптического излучения осуществляется на самоограниченных переходах атомов меди.

Сеансы лазерной терапии проводили амбулаторно в положении лежа на гинекологическом кресле после предварительного удаления выделений с облучаемой поверхности с интервалом в 3-4 дня (2 раза в неделю). ЛТ хронических дистрофических заболеваний вульвы производилась  по методике  «пятно за пятном» в зависимости от наличия тех или иных патологических изменений: при склеротическом лишае вульвы – плотность мощности излучения была 0,7 – 0,8 Вт/см², при плоскоклеточной гиперплазии вульвы наружных половых органов – 1 Вт/см². Курс лечения составлял 10 процедур. Параметры лазерной терапии при различных нозологических формах заболеваний приведены в табл.1.                                                                                                     

                                                                                                                          Таблица 1

Параметры лазерного излучения лазера на парах меди, использованного при лечении ХДЗВ

Заболевание	Диаметр пятна, см	Экспозиция на точку	Плотность мощности (Вт/см2)
Склеротический лишай вульвы	0,8-0,9	20	0,7-0,8
Плоскоклеточная гиперплазия вульвы	0,7-0,8	25	1

Части  больных  с плоскоклеточной гиперплазией вульвы наносили локально негалогенизированный  стероид гидрокортизона бутират (коммерческое название «Локоид») в виде 0,1% мази на протяжении 3 месяцев, 2 раза в сутки.

Учет результатов комплексного лечения проводили по следующим критериям:

1. динамика клинической картины с учетом таких показателей, как анальгезирующий эффект, уменьшение или исчезновение зуда и жжения,  порозовение и снижение сухости кожно-слизистых покровов, дегенерация очагов гиперкератоза.
2. динамика вульвоскопической картины с учетом эпителизации трещин, эрозий и язв, уменьшения отека, исчезновения воспалительной инфильтрации, замещения плоскоклеточной гиперплазии на нормальный многослойный плоский эпителий.
3. динамика иммунного и гормонального статуса до и после курсового лечения.

Методы обследования пациенток включали в себя: сбор и анализ анамнестических и клинических данных, простую и расширенную вульво - и кольпоскопии; цитологическое, гистологическое и иммунологическое исследования. Гормональные исследования проводили в лаборатории «Гемотест». Уровни гормонов 17 ОКС, 17 КС в моче  оценивали до и после курса лазерной терапии на электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Швейцария).  Содержание кортизола в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартного набора «СтероидИФА-кортизол-01» («АлкорБио», Санкт-Петербург).

Иммунологическое исследование проводили с  использованием моноклональных антител ООО «Сорбент» (регистрационное удостоверение №ФС 012а1104/2778-06 от 14 февраля 2006 года). Исследование было проведено на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии МГМСУ. При изучении иммунного  статуса  исследованы следующие показатели:  количество лимфоцитов, несущих детерминанты CD3, CD4, CD8, CD 21. Также определяли количество клеток (нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов), несущих детерминанты CD16 (Fc-рецепторы), СD11b (интегрин Mac-1), CD 25 (рецепторы к интерлейкину-2), CD 50 (ICAM-3 лиганд для интегрина LFA-1), CD 71 (рецептор трансферрина), CD 95 (антиген апоптоза APO-1/Fas). Оценка фенотипической характеристики клеток  проводилась с помощью лазерной проточной цитофлуорометрии.

Количественное определение Ig A, M, и G проводили  готовыми наборами реагентов фирмы «Вектор-Бест» (Федеральная лицензия №42/055/2001) твердофазным методом иммуноферментного анализа.

Уровень неспецифической резистентности организма оценивали методом фагоцитоза, при этом определяли следующие показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный показатель, коэффициент активности фагоцитов.

Полученные данные обрабатывали  в программе STATISTICA-5 Base (Basic Statistical Analysis Methods)  с применением параметрических критериев. Вычисляли среднее значение показателя, среднеквадрати­ческое отклонение, ошибку среднего. Достоверность оценива­ли по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверны­ми, если величина р составляла 95 % и более (р<0,05).

Результаты.  Проведенное исследование показало клиническую эффективность лазера на парах меди при лечении склеротического лишая вульвы, о чем свидетельствовало исчезновение зуда и  уменьшение числа пациенток с субъективными симптомами: в группе 1А значения этих показателей были достоверно (p<0,05) ниже, чем в группе 1 Б  (табл.2).

Таблица 2

Субъективные симптомы у пациенток со склеротическим лишаем вульвы

после лечения

Жалобы	1A (n=50)		1Б (n=43)
	Абс.	%	Абс	%
Жжение	9	18,0	21	48,8
Зуд	11	22,0	19	44,2
Сухость	5	10,0	12	27,9
Эмоциональная лабильность, плохой сон, раздражительность	18	36,0	25	58,1

Следует отметить и значительно меньшую частоту встречаемости объективных признаков заболевания после проведенного лечения. Так, вульвоскопические признаки СЛВ  сохранялись после  лечения только у 18,0%   женщин подгруппы 1А, тогда как в подгруппе 1Б – обнаруживались у 51,2 % женщин. Рецидивы в течение года после проведенного курса терапии отмечены были у 44,2 % пациенток подгруппы 1Б, а в подгруппе 1А – значительно реже – лишь у 16,0 % обследуемых.

Изучение иммунного гомеостаза в процессе лечения пациенток с ХДЗВ показало, что изменения, выявленные у женщин до начала лечения, в определенной степени нивелируются после курса лазеротерапии. Так,у женщин со СЛВ количество клеток с фенотипом CD 3 (Т-лимфоцитов-общих) до лечения составило 52,1+3,2 %, после лечения полупроводниковым лазером не изменилось, составив 50,6+3,4 %, а после лечения лазером на парах меди увеличилось до 59,0+4,8 % достоверно (p<0,05) превышая соответствующие значения до начала лечения и в группе 1Б (рис.1).

Наблюдалось также повышение процентного содержания   Т-лимфоцитов-хелперов  (CD 4): в группе пациенток, получавших лечение лазером на парах меди, доля этих клеток составила 44,1+3,0 %, достоверно превышало соответствующее значение до начала лечения. Оценка процентного содержания CD8 (клеток-супрессоров) также показала  значимое (p<0,05) возрастание их доли после лечения в группе 1А по сравнению с таковым показателем до начала лечения, было отмечено и значительное (более чем в 1,5 раза) возрастание процентной доли клеток с фенотипом CD 16 (натуральных киллеров).

Наряду со сдвигами процентного содержания различных субпопуляций клеток у обследуемых выявлены изменения и абсолютного количества иммунокомпетентных клеток после проведения, предложенного нами курса лечения лазером на парах меди. Сдвиги в составе субпопуляций клеток у женщин со СЛВ сопровождались также изменением экспрессии различных рецепторов на мембранах. Проведенные исследования показали, что, например, процентное содержание нейтрофилов с фенотипом CD16 после лечения лазером на парах меди несколько уменьшилось, снизилась и доля нейтрофилов, несущих рецепторы к интегрину Mac-q (CD11 b), отмечено также уменьшение количества клеток, несущих лиганд ICAM-3 к интегрину LFA-1.

Изучение динамики экспрессии рецепторов на моноцитах при проводимом курсе лечения показало разнонаправленные тенденции в отношении лигандов различных видов, например, количество клеток, несущих Fc-рецепторы в основной группе увеличилось более чем в 1,5 раза. Сходная тенденция была выявлена и в отношении лимфоцитов.

Особый интерес представляло исследование динамики экспрессии рецепторов к важнейшему медиатору иммунной системы – интерлейкину-2. При этом было установлено, что у женщин обеих групп до лечения наблюдалось значительное уменьшение их экспрессии: как  процентное содержание CD 25-лимфоцитов, так и  CD 25-моноцитов. После лечения была отмечена нормализация – увеличение количества клеток с фенотипом CD 25  у женщин с СЛВ и ПГВ.

Исследование гуморального иммунитета не позволило выявить существенные изменения, обнаружены были лишь некоторые сдвиги  концентрации Ig M у пациенток со склеротическим лишаем вульвы. В то же время лазеротерапия способствовала возрастанию уровня неспецифической резистентности организма, что отразилось изменениями показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, свидетельствующими о повышении уровня неспецифической резистентности у пациенток обеих групп после лечения лазером на парах меди.

В целом наши исследования показали, что на фоне курса лечения лазером на парах меди у пациенток со склеротическим лишаем вульвы наблюдаются существенные изменения функции иммунной системы: нормализация баланса субпопуляций лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, изменения процессов экспрессии рецепторов на мембранах этих клеток.

Оценка иммунного статуса у женщин с плоскоклеточной гиперплазией вульвы также показала определенное иммуномодулирующее влияние лазеротерапии по сравнению с лечением кортикостероидами. Отмечено, что эти сдвиги были аналогичны таковым в группе пациенток со склеротическим лишаем вульвы, однако менее выраженными. Так, в подгруппе 2Б (гормонотерапия) у пациенток с ПГВ было выявлено снижение ряда иммунологических показателей (количества CD16, уровней иммуноглобулинов, клеток, несущих рецепторы CD95). Отмеченные сдвиги   явились следствием иммуносупрессорного воздействия гормональной терапии на функцию иммунной системы этих женщин. Было отмечено, что применение гормонов не способствовало длительной ремиссии заболевания у пациенток с плоскоклеточной гиперплазией вульвы.

Оценка концентраций гормонов позволила выявить изменения эндокринной регуляции, наблюдающиеся у пациенток перименопаузального возраста со склеротическим лишаем вульвы, после курса предложенного нами лечения. Как видно из рис. 2, если до начала лечения уровень экскреции 17 КС у больных со склеротическим лишаем вульвы был повышен относительно соответствующего уровня в группе контроля, то  после окончания лечения наблюдалось снижение этого показателя, более выраженное у больных подгруппы 1А, которые получали курс терапии лазером на парах меди. У пациенток со СЛВ, получавших лечение с помощью полупроводникового лазера, уменьшение экскреции 17-КС было не столь выраженным.

Были выявлены и определенные изменения уровня 17-ОКС у пациенток с ХДЗВ, которые были более выраженными у женщин с плоскоклеточной гиперплазией вульвы. Тестирование концентрации кортизола в плазме крови больных показало, что до начала лечения его уровни были увеличены у пациенток обеих групп по сравнению с контрольной группой (рис.3). После проведенного лечения было установлено уменьшение концентрации кортизола, более выраженное у женщин с ПГВ.

Таким образом, использование лазерного излучения в комплексе лечебных мероприятий оказывает нормализующее действие. Безусловно, обнаруженные в процессе проведения курса терапии изменения эндокринного статуса организма у женщин  с ХДЗВ способствовали нормализации иммунного статуса пациенток.

Полученные данные свидетельствуют об эффективности использования лазеротерапии в лечении ХДЗВ, при этом важнейшими механизмами лечебного действия являются:  устранение зуда,  уменьшение отека, нормализация баланса  про- и антиоксидантной систем у пациенток со склеротическим лишаем и плоскоклеточной гиперплазией вульвы. Продемонстрировано, что положительная клиническая динамика у больных с ХДЗВ обусловлена нейроэндокринной модуляцией, в основе которой лежит нормализация гормонального статуса пациенток и  иммунного гомеостаза, которое было более выраженным при использовании лазера на парах меди.

Обсуждение полученных данных. Согласно современным представлениям склеротический лишай и плоскоклеточная гиперплазия вульвы отнесены к доброкачественным заболеваниям, тем не менее ряд авторов указывают на связь их с развитием процессов малигнизации, поэтому своевременное и эффективное лечение дистрофических заболеваний вульвы снижает  вероятность возникновения злокачественных трансформаций [5,9,17,]. В последние годы в литературе все чаще стали появляться сообщения об успешном применении лазеров низкой интенсивности (гелий-неоновых и полупроводниковых) для терапии ХДЗВ [14]. Терапевтическое действие лазеров основано на таких эффектах, как стимулирующий и регенерирующий при облучении тканей человека в отсутствие экзогенных фотосенсибилизаторов. 

Как показано в нашей работе, использование излучения лазера на парах меди является высокоэффективным методом лечения пациенток со склеротическим лишаем вульвы и плоскоклеточной гиперплазии вульвы. Применение лазера на парах меди способствует уменьшению клинических проявлений  заболеваний. По мнению ряда авторов, в основе патогенеза ХДЗВ лежат сложные нейроэндокринные и обменные сдвиги, обусловленные изменениями нервной системы, в частности ее гипоталамических центров, с последующими трофическими нарушениями в области наружных гениталий [1-4,10]. Метод лазеротерапии является, на наш взгляд, патогенетически обоснованным, поскольку его использование в комплексном лечении этих заболеваний приводит к  нормализация функции иммунной системы и гормонального статуса при данной патологии. 

Динамика клинических проявлений  в процессе лечения характеризуется снижением выраженности  субъективных признаков заболеваний (уменьшением частоты жалоб на жжение, сухость влагалища, на эмоциональную лабильность и плохой сон), уменьшением частоты выявления кольпоскопических признаков заболевания и рецидивов после курса лазеротерапии. Иммуномодулирующее влияние лазеротерапии у пациенток с ХДЗВ проявляется:

          – изменением абсолютной и относительного содержания клеток с фенотипом CD3, CD4, CD 16, CD 21;

          – нормализацией экспрессии рецепторов на мембранах лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов (к трансферрину  - CD 71, к интерлейкину-2 - СD 25, к антигену апоптоза  - СD 95);

          – увеличением концентрации иммуноглобулина М в плазме крови;

– повышением уровня неспецифической резистентности  (увеличением значений фагоцитарного числа и коэффициента активности фагоцитов).

Мы надеемся, что предложенный нами подход займет свое место в арсенале методов лечения данной патологии ввиду своей патогенетической обоснованности и продемонстрированной клинической эффективности. 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 
1. Zaynulina R.M. Complex treatment of degenerative diseases of the external genitalia. Avtoref. ... dis. kand. med. sciences. Ufa, 1995
2. Shtemberg M.I., Shenderova Т.С. Complex pathogenetic therapy kraurosis and leukoplakia of the vulva. Health; Chisinau, 1980. № 4. P.10.
3. Ayhan A., Yuce K., Urman B. et al. Vulvar dystrophies: an evaluation. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1989. 29, 3 ; 250-2.
4. Vorobyova L.I., Таrutinov V.I., Моеvskay L.P. Violation of hormonal homeostasis in patients краурозом, lejkoplakiej and vulvar cancer. Experimental Oncology, 1992. V.5, № 14; 78-80.
5. Bogatyrev V.N., Grigoruk O.G., Lazarev A.F., Bazulina L.M. Potentialities of cytological method in diagnostics of HРV – infection of cervix uteri based on cytological screening.- 34 th European congress of Cytology, 15-18 june 2008, Rovaniemi, Finland.- Cytopathology (Suppl.1), 2008,v.19, p.91
6. Funaro D. Lichen sclerosus: a review and practical approach. Dermatol Ther. 2004. 17, 1. 28-37.
7. Goldstein A.T., Marinoff S.C., Christopher K., Srodon M. Prevalence of vulvar lichen sclerosus in a general gynecology practice. J Reprod Med. 2005. 50, 7; 477-80.
8. Abramov Y., Elchalal U., Abramov D. Surgical treatment of vulvar lichen sclerosus: a review. Obstet.Gynecol.Surv.,1996 ;51,3, 193-199
9. Ambros R.A., Malfetano J.H., Carlson J.A. et al. Non-neoplastic epithelial alterations of the vulva: recognition assessment and comparisons of terminologies used among the various specialties. Mod. Pathol. 1997. 10, 5; 401-8.
10. Bracco G.L., Carli P., Sonni L. et al. Clinical and histological effects of topical treatments of vulval lichen sclerosus. A critical evaluation. J Reprod Med. 1993. 38, 1; 37-40.
11. Scrimin F., Rustja S., Radillo O., et al. Vulvar lichen sclerosus: an immunologic study. Obstet Gynecol. 2000. 95, 1 ; 147-150.
12. Carlson J.A., Grabowski R., Chichester P. et al. Comparative immunophenotypic study of lichen sclerosus: epidermotropic CD57+ lymphocytes are numerous-implications for pathogenesis. Am J Dermatopathol. 2000. 22, № 1; 7-16.
13. Foldes-Papp Z., Reich O., Demel U., Tilz G.P. Lack of specific immunological disease pattern in vulvar lichen sclerosus. Exp Mol Pathol. 2005, 79, 2 ; 176-85.
14. A. M. Borisova, Khoroshilova N.V.,Bulgakov GI Action of laser radiation on the immune system.-Therapeutic archives,1992,V.5,111-116
15. Kaufman R.H., Friedrich E.G. The carbon dioxide laser in the treatment of vulvar disease. Clin Obstet Gynecol, 1985. 28, 1; 220-29.
16. Val I., Almeida G. An overview of lichen sclerosus. Clin Obstet Gynecol. 2005. 48, 4; 808-17.
17. Harrington C.I., Dunsmore I.R. An investigation into the incidence of auto-immune disorders in patients with lichen sclerosus and atrophicus. Br J Dermatol, 1981. 104, № 5. 563-566.

 

Рис.1 Субпопуляции иммунокомпетентных клеток (процентное содержание в плазме крови) женщин  со склеротическим лишаем вульвы после лечения

 

Рис. 2 Динамика экскреции 17-КС у пациенток с ХДЗВ

 

Рис.3  Динамика концентрации кортизола у пациенток с ХДЗВ

Авторы:

Стамболиева Антонина Васильевна – к.м.н., врач, Научно-исследовательский медицинский центр «Мединкур, г. Москва, Россия

Богатырев Владимир Николаевич– проф., д.м.н. лаборатория клинической цитологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН,г. Москва, Каширское шоссе, д.23, 115478 ,Россия.

Манухин Игорь Борисович - зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного. факультета МГМСУ МЗ и СР РФ г. Москва, Россия