Принципы клинического изучения противоопухолевых препаратов

Лекарственная терапия с каждым годом все шире используется в онкологической практике. Это в значительной степени объясняется достижениями в области изучения противоопухолевых препаратов. 

Уточняется механизм действия последних, определяются пути и средства, повышающие избирательность их действия. Изучена противоопухолевая активность многих тысяч препаратов, хотя в клиническую практику вошло лишь несколько десятков из них.

Интенсивные поиски новых противоопухолевых препаратов ведутся во многих странах мира.

Требования к изучению лекарственных средств

В странах СНГ продолжает действовать система доклинического контроля и клинического испытания лекарственных препаратов, созданная приказами Минздрава СССР и многочисленными методическими указаниями Государственного фармакологического комитета.

До испытания в клинике каждый препарат многосторонне и углубленно изучается в лаборатории. На животных детально определяется его фармакологическое действие и токсические свойства. По окончании экспериментального изучения лекарственного вещества на животных полученные данные обсуждаются в Фармакологическом комитете Минздрава, и он разрешает проведение клинической апробации, осуществляемой в несколько этапов.

Первоначальное клиническое изучение нового противоопухолевого препарата (I фаза), осуществляемое в нескольких специализированных клиниках, имеет целью отработать оптимальную разовую дозу, установить максимально переносимую разовую и суммарную дозы, определить наилучший режим введения лекарства, изучить побочные действия препарата, их характер, длительность, обратимость.

В I фазе участвуют больные, не подлежащие оперативному, лучевому или другому виду лекарственного лечения опухолей, если у них распространенный вариант болезни, но они находятся в удовлетворительном состоянии.

I фаза клинического испытания нового противоопухолевого препарата 

Наиболее ответственный этап исследования, поскольку существует возможность неожиданного побочного действия на организм больного препарата, не наблюдавшегося в эксперименте на животных. Проводится оно, как правило, в условиях стационара. Госпитализация обеспечивает наибольшую точность наблюдения и возможность оказания необходимой помощи при возникновении тех или иных осложнений. 

В дальнейшем, особенно при применении хорошо переносимых больными препаратов, лечение и наблюдение можно осуществлять в амбулаторных условиях. Перед началом лечения больного информируют о методе и режиме введения препарата, клинических проявлениях возможных осложнений, сообщают, что лекарство тщательно изучено в эксперименте и оказалось эффективным при аналогичных заболеваниях. Обычно этих сведений бывает достаточно для получения согласия больного на назначение нового лекарственного средства.

Важным методическим принципом проведения I фазы испытания является назначение лечения каждому последующему больному с интервалом в 7—10 дней для уменьшения риска одновременного возникновения токсических реакций. Разовая доза повышается лишь через 2—4 нед наблюдения за биологическим эффектом начальной или предыдущей дозы препарата.

Вырабатываются предварительные рекомендации относительно терапевтических доз и режима приема препарата. Если окажется, что цитостатик не вызывает тяжелых и трудно обратимых побочных эффектов, то начинается II фаза испытания. В этой фазе уточняются степень противоопухолевой активности препарата и спектр его терапевтического действия.

II фаза клинического исследования 

Эта фаза осуществляется значительно большим числом клинических центров, утвержденных в качестве клинических баз Фармакологического комитета, что позволяет в самые сжатые сроки получить клинический материал, достаточный для статистической оценки. При назначении первично уже апробированного препарата согласия больного на его применение обычно не спрашивают, поскольку на данном этапе риск проводимого исследования невелик.

Противоопухолевая активность препарата изучается при так называемых сигнальных злокачественных новообразованиях (рак легкого, молочной железы, желудка, толстой и прямой кишки, опухолях женских и мужских гениталий и др.). Для суждения об эффективности лечения в исследование включаются больные с опухолевыми очагами, которые могут быть измерены, в том числе с помощью рентгенологического или радиоизотопного исследования.

Методика последовательного включения в испытание новых больных и постепенное повышение разовой и курсовой дозы препарата позволяют создавать максимально безопасные условия проведения этой фазы его изучения.

Роль медицинского персонала в тестировании лекарственных средств

Медицинская сестра является активным участником испытания новых лекарственных средств, и от ее четкой работы в значительной мере зависит правильность проведения исследования. В строгом соответствии с инструкцией ею производится растворение и инъекция средств, предназначенных для внутримышечного или внутривенного применения. 

От дежурной сестры больной получает лекарственные средства, принимаемые внутрь. Дежурный средний медицинский персонал отделения круглосуточно наблюдает за больными, которым проводится лекарственная терапия, информирует лечащего врача о наблюдавшихся осложнениях (тошнота, рвота, головокружение и др.), а в случае необходимости совместно с дежурным врачом оказывает экстренную помощь для ликвидации осложнений. 

При проведении клинических испытаний недопустимо обсуждение в присутствии больного результатов применения изучаемого препарата и возникших при этом осложнений у других больных.

После прекращения лечения больные подлежат 3—6-недельному амбулаторному наблюдению для регистрации возможных отсроченных терапевтических и побочных эффектов. До начала лечения, в процессе лечения и по окончании его выполняется комплекс лабораторных и инструментальных исследований, позволяющих в динамике судить о функции основных органов и систем, а также о состоянии опухолевого процесса у больного.

Если во II фазе обнаружен убедительный противоопухолевый эффект, цитостатик передается для дальнейшего исследования. 

III фаза исследований лекаарственного средства

III фаза предусматривает изучение противоопухолевых свойств нового препарата в сравнении с уже известными лекарственными средствами, выявление его преимуществ и особенностей, а также возможностей использования в программах комбинированного лечения. Как и при I, II фазах испытания, больные с локализованным опухолевым процессом в III фазу исследования не включаются; обязательным условием является цитологическая или гистологическая верификация процесса.

Исключение действий, которые могли бы принести вред больному, остается важнейшим требованием, предъявляемым врачу-исследователю. Поэтому и при проведении расширенных испытаний во II и III фазе контроль за состоянием больного и правильностью проведения испытания не должен ослабляться.

Наблюдение — процесс творческий, поэтому при определении клинической ценности новых противоопухолевых препаратов исследование поручается людям не только соответствующей квалификации и подготовки, но и обладающим такими чертами характера, как сознание своей величайшей ответственности, наблюдательность, любовь к людям и к своей профессии, мужество и принципиальность и, наконец, оптимизм. 

Роль медицинской сестры в проведении испытания трудно переоценить: это и своевременное взятие у больного до и после лечения крови и мочи для клинико-лабораторных исследований, правильное и своевременное определение роста и массы больного, позволяющее рассчитать поверхность его тела, что необходимо для расчета дозы препарата, наблюдение за своевременным и правильным приемом изучаемого препарата. 

Медицинская сестра в случае необходимости должна напомнить больному, с какими веществами несовместимо изучаемое лекарство. Так, например, производные гидразина (гидразин-сульфат и натулан) несовместимы с приемом алкоголя и барбитуратов.

При приеме некоторых препаратов внимание персонала должно привлекать состояние психики больного; другие лекарства могут вызвать диспепсические расстройства — тошноту, рвоту, диарею, стоматит.

При введении лекарств, действующих на сердечно-сосудистую систему, дежурной медицинской сестре поручается производить с определенными интервалами подсчет частоты пульса и дыхания, измерять артериальное давление, а также количество выпитой и выделенной жидкости. Для ликвидации осложнений медсестра по согласованию с врачом дает больному соответствующие медикаменты.

Таким образом, проведение клинических испытаний новых противоопухолевых препаратов осуществляется под контролем Фармакологического комитета Минздрава в три фазы по определенной системе с соблюдением правил медицинской деонтологии, что позволяет сочетать интересы отдельных больных и клинической медицины в целом.

Б. Чехарина